Исследователи из Innovative Genomics Institute (IGI) при UC Berkeley, UCSF и Gladstone Institutes в сотрудничестве с коллегами из Университета Юты и Университета штата Юта придумали новый способ уничтожать раковые клетки. Они использовали CRISPR, но не для редактирования генов, а для тотального уничтожения мутировавшей клетки. Подход назвали «хроматиновым измельчением» (chromatin shredding).
В центре внимания — белок p53, супрессор опухолей. Мутации в этом гене встречаются почти в половине всех случаев рака, а при некоторых агрессивных формах (рак яичников, поджелудочной, немелкоклеточный рак лёгкого) — в 70–90% случаев. Проблема в том, что p53 — «недропабельная» мишень. Все существующие противораковые препараты — это ингибиторы, которые глушат избыточно активные гены. А тут наоборот: мутация выключает защитную функцию, и её надо как-то восстанавливать. За 30 лет ни один препарат против p53 так и не вышел на рынок.
Джункун Цзэн, постдок из лаборатории Дженнифер Дудны, пошёл другим путём. Он предложил не чинить сломанный белок, а находить и убивать клетки, в которых он сломан. Команда взяла систему CRISPR-Cas12a2. В природе у бактерий эта штука работает как самоубийственная таблетка: если клетка заражена вирусом, Cas12a2 активируется и разрезает всю ДНК и РНК внутри, убивая клетку и не давая инфекции распространиться. Учёные перепрограммировали её так, чтобы она искала специфичную мутантную РНК, которую производят только раковые клетки с повреждённым p53. Как только система находит такую РНК — Cas12a2 включается и начинает «измельчать» хроматин, то есть уничтожает весь генетический материал клетки. Здоровая клетка с нормальной копией гена остаётся нетронутой.
Чтобы проверить точность, систему ввели в культуру клеток, где смешали здоровые и раковые линии, различавшиеся всего на одну нуклеотидную замену. CRISPR-Cas12a2 безошибочно убил только мутантные клетки. Цзэн отмечает, что в отличие от химиотерапии, которая выкашивает все делящиеся клетки, этот метод действует хирургически точно.
Главный плюс — гибкость. Как только в раке появляется новая мутация, достаточно создать новый guide RNA. Это намного быстрее, чем разрабатывать новый препарат или антитело. Главная проблема на сейчас — доставка. Фермент большой, и загнать его внутрь всех клеток-мишеней в живом организме — та ещё задача. Результаты опубликованы в журнале Nature.