Учёные на мышах впервые напрямую показали, что наследственная генетика не просто влияет на риск заболеть раком, а задаёт весь путь развития опухоли — от первых мутаций до молекулярных изменений внутри клеток. Результаты опубликованы в Nature.
Группа под руководством Дункана Одома, Сары Эйткен и Мартина Тейлора из University of Cambridge, University of Edinburgh и других центров Европы и США разработала модель, где среду можно полностью контролировать. Взяли четыре линии мышей с разной восприимчивостью к раку печени — их генетическое разнообразие сопоставимо с человеческим. Всем грызунам в возрасте 15 дней дали одинаковую дозу канцерогена диэтилнитрозамина (DEN), который содержится в табачном дыме и некоторых продуктах и вызывает повреждения ДНК в клетках печени. Так удалось исключить разброс по образу жизни и окружению, который смазывает картину в исследованиях на людях.
Затем секвенировали геномы почти 600 опухолей, проанализировали активность генов и реконструировали эволюцию каждой опухоли от раковой мутации-инициатора. Во всех линиях опухоли практически всегда получали драйверную мутацию, включающую один и тот же сигнальный каскад — MAPK pathway. Но в зависимости от наследственного фона мыши конкретная драйверная мутация по-разному меняла активность других связанных с раком сигнальных путей и вызывала ярко выраженную склонность к whole-genome duplication — событию, при котором весь набор хромосом удваивается.
«Рак не возникает по чистой случайности. Хотя опухоли часто приходят к одной биологической конечной точке, маршрут к ней определяет генетический фон организма», — объяснил Дункан Одом, который начинал работу в CRUK Cambridge Institute, а сейчас базируется в DKFZ в Гейдельберге.
Сара Эйткен из Yale School of Medicine добавила: если генетический фон влияет и на риск, и на эволюционную траекторию опухоли, будущие стратегии профилактики и скрининга должны учитывать наследственную генетику и разнообразие популяций. Реакция на лекарства тоже будет разной, так что диагностику и лечение придётся настраивать индивидуально. Доктор Сэм Годфри из Cancer Research UK назвал работу «намёком на то, что унаследованные гены сильно определяют путь рака после повреждения ДНК», и подчеркнул: нужны новые исследования на человеке, чтобы понять, как перенести находку в клинику.
Исследование финансировали Cancer Research UK, Medical Research Council, European Research Council и Wellcome.